Terapia fagica: la risposta vincente alla resistenza agli antibiotici?

Una vecchia soluzione per un nuovo problema: la rinascita della Terapia Fagica

Gli antibiotici hanno rivoluzionato la pratica medica sin dalla loro scoperta all'inizio del XX secolo, trasformando infezioni batteriche un tempo fatali in malattie che possono essere gestite o addirittura curate. La scoperta della penicillina da parte di Alexander Fleming nel 1928 è stata una svolta nella storia della medicina poiché ha innescato la creazione di un'ampia gamma di antibiotici che hanno salvato innumerevoli vite. Tuttavia, l'ampio successo degli antibiotici ha portato al loro uso eccessivo e improprio. Spesso, infatti, gli antibiotici vengono prescritti in modo inappropriato per le infezioni virali, dove sono inefficaci o utilizzati eccessivamente in agricoltura e zootecnia per promuovere la crescita e prevenire le malattie nel bestiame. Questo uso improprio dilagante ha creato un ambiente favorevole all'evoluzione di batteri resistenti agli antibiotici, che rappresentano una grave minaccia per la salute globale.

L'aumento dei batteri multifarmaco-resistenti (MDR) ed estesamente farmaco-resistenti (XDR) ha portato il mondo a una fase critica in cui alcune infezioni stanno diventando sempre più difficili, se non impossibili, da trattare con gli attuali antibiotici. Questa situazione ha reso necessario trovare trattamenti alternativi in ​​grado di affrontare efficacemente le infezioni batteriche senza inasprire il problema della resistenza.

Tra le alternative più promettenti agli antibiotici tradizionali c'è la terapia fagica, un approccio terapeutico che precede gli antibiotici ma che ha riscosso un rinnovato interesse considerando l'attuale crisi di resistenza. I batteriofagi, o fagi, sono virus che prendono di mira e infettano esclusivamente i batteri. Queste entità microscopiche furono scoperte per la prima volta indipendentemente da un ricercatore britannico Frederick W. Twort nel 1915 e dallo scienziato franco-canadese Félix d'Hérelle nel 1917. Dopo che d'Herelle utilizzò con successo i preparati di fagi per curare i bambini affetti da dissenteria batterica nel 1919, la terapia fagica fu ampiamente utilizzata per curare le infezioni batteriche negli esseri umani e negli animali negli anni '30, ben prima che la penicillina venisse immessa sul mercato. Il primo programma di terapia fagica fu avviato in quella che oggi è Tbilisi, in Georgia, seguito da un altro a Wroclaw, in Polonia: entrambi i programmi esistono ancora oggi (attualmente il Belgio ospita uno dei programmi di ricerca più importanti al mondo sulla terapia con batteriofagi). Tuttavia, dopo che la Seconda guerra mondiale portò la penicillina sul mercato nei primi anni '40, la terapia fagica cadde in disgrazia in Occidente. L'attività ad ampio spettro della penicillina e dei futuri antibiotici contro le infezioni batteriche fu considerata un vantaggio rispetto ai fagi, che richiedono che i batteri esprimano specifiche molecole di superficie a cui il fago può legarsi e che non hanno difese intracellulari in grado di inattivare il fago dopo l'ingresso. Inoltre, l’antagonismo tra gli Stati Uniti e l’Unione Sovietica nel periodo postbellico alimentò sia la sfiducia nei confronti della scienza proveniente dall’ex blocco sovietico sia i sospetti diffusi sull’uso terapeutico dei fagi per i decenni a venire.

Negli ultimi 7 anni (a partire dal 2018), la terapia fagica ha subito una rivitalizzazione, a causa del crescente problema dell'AMR con pochi nuovi antibiotici in fase di sviluppo e un numero crescente di report di alto profilo in cui la terapia fagica è stata utilizzata per trattare con successo infezioni batteriche multifarmaco-resistenti potenzialmente letali (es. in pazienti affetti da fibrosi cistica con infezioni da Pseudomonas aeruginosa multiresistente o in pazienti con infezioni croniche delle ferite da Staphylococcus aureus MRSA o in infezioni urinarie da E.coli ecc…)

Vantaggi e Sfide della Terapia Fagica

A differenza degli antibiotici ad ampio spettro, che possono avere un impatto su un'ampia varietà di specie batteriche, i fagi sono altamente specifici, in genere prendono di mira solo una singola specie o persino uno specifico ceppo di batteri. Questa specificità deriva dalla capacità del fago di riconoscere e legarsi a specifici recettori situati sulla superficie delle cellule batteriche, avviando un processo che porta alla distruzione del batterio.

La terapia fagica comporta l'applicazione deliberata di fagi per combattere le infezioni batteriche. L'approccio terapeutico è semplice: una volta che un fago si attacca al suo bersaglio batterico, inserisce il suo materiale genetico nel batterio, dirottando il meccanismo batterico per produrre nuove particelle fagiche. Questo processo, chiamato ciclo litico, termina con la lisi o rottura della cellula batterica, rilasciando nuovi fagi in grado di infettare altri batteri. La capacità dei fagi di auto-amplificarsi nel sito di infezione presenta un notevole vantaggio, riducendo potenzialmente la necessità di dosi ripetute. La specificità dei fagi presenta sia punti di forza che sfide nella loro applicazione terapeutica. Da un lato, i fagi possono colpire con precisione i batteri patogeni, risparmiando i batteri benefici e riducendo l’alterazione del microbiota dell'ospite. Tuttavia, questa specificità richiede una conoscenza approfondita del patogeno batterico per scegliere il fago corretto, rendendo il trattamento più complesso rispetto all'efficacia ad ampio spettro degli antibiotici convenzionali. Nonostante questi ostacoli, la prospettiva della terapia fagica per affrontare le infezioni resistenti agli antibiotici rappresenta una strada promettente e innovativa nella lotta contro le malattie batteriche.

Poiché gli antibiotici convenzionali diventano sempre più inefficaci, la terapia fagica, quindi, presenta un approccio nuovo e incoraggiante (non solo in ambito umano ma anche in medicina veterinaria e in agricoltura) per affrontare questa sfida sfruttando le proprietà battericide naturali dei batteriofagi. Tuttavia, restano sfide significative quali ostacoli normativi e di produzione, il potenziale di resistenza dei fagi (improbabile che i fagi vengano utilizzati come trattamento di prima linea contro le infezioni batteriche come accade con gli antibiotici. In una prospettiva futura, si prevede che la terapia fagica venga applicata solo nei casi clinici di pazienti che hanno sperimentato il fallimento dei trattamenti antibiotici. Inoltre, contrariamente alla terapia antibiotica, ci si aspetta che i preparati fagici per applicazioni terapeutiche siano sviluppati in modo personalizzato formulando cocktail di fagi che potrebbero ritardare l'emergere della resistenza batterica ai fagi) e le possibili interazioni con il sistema immunitario dell’ospite. Una volta chiariti tutti questi aspetti si potrà affermare che la terapia con i fagi potrebbe essere vista come un terzo intervento importante per il trattamento delle malattie infettive dopo vaccini e antibiotici.

Nel 2024 la Commissione Europea ha commissionato alla Joint Research Centre (JRC) un report che rappresenta la base per la discussione sulla terapia fagica. Il documento descrive i vantaggi e gli svantaggi dell’utilizzo dei fagi per la terapia fagica e il biocontrollo dei fagi (controllare le popolazioni batteriche in vari ambienti, come l'agricoltura, l'industria alimentare e l'ambiente), nonché gli aspetti normativi e le iniziative esistenti a livello europeo. Esamina anche le sfide e le opportunità future della terapia con batteriofagi, inclusi i trial clinici, la resistenza ai batteriofagi, l'ingegneria dei batteriofagi.