Resistenza intrinseca e acquisita

L'antibiotico-resistenza è un fenomeno biologico naturale di adattamento, in cui alcuni microrganismi sviluppano la capacità di sopravvivere o crescere in presenza di concentrazioni di agenti antibatterici, solitamente sufficienti a inibire o uccidere microrganismi della stessa specie. In natura, esistono già meccanismi di resistenza agli antibiotici; i microrganismi devono semplicemente assimilarli, integrarli e, se necessario, modificarli.

La resistenza può essere intrinseca (innata, primaria o naturale), dovuta alla natura del microrganismo che non è mai stato sensibile a un particolare antimicrobico. Questo stato di insensibilità naturale riguarda gruppi di batteri verso alcune tipologie di antibiotici o classi di antimicrobici. La resistenza intrinseca è geneticamente determinata e immutabile nel tempo, manifestandosi in tutti i ceppi batterici di una specie e caratterizzandosi per la trasmissione verticale alle cellule figlie. Ad esempio, nei micoplasmi, la mancanza della parete cellulare determina la resistenza naturale alle penicilline e cefalosporine, che hanno come target principale la sintesi della parete batterica e quindi non hanno effetto sui micoplasmi che ne sono privi.

La resistenza intrinseca deriva anche dalla difficoltà oggettiva da parte dell’antibiotico di raggiungere il bersaglio (target). Per esempio, la vancomicina, a causa del suo peso molecolare elevato, non ha la capacità di attraversare la membrana esterna dei batteri Gram negativi e di raggiungere il peptidoglicano, il bersaglio al quale deve legarsi per esercitare la sua azione, rendendoli in questo modo particolarmente resistenti alla sua attività microbicida.

La resistenza acquisita si verifica quando batteri, inizialmente sensibili a un antibiotico, sviluppano resistenza nel tempo. Questo fenomeno può avvenire tramite mutazione cromosomica o acquisizione di materiale genetico esterno da popolazioni batteriche differenti.
Una mutazione cromosomica è un cambiamento spontaneo e casuale nel DNA che altera il cromosoma batterico. In genere, queste mutazioni sono rare e vengono corrette dai meccanismi cellulari fisiologici, a meno che non offrano un vantaggio significativo ai microrganismi. Alcune mutazioni possono conferire resistenza a un particolare antibiotico.

Questo fenomeno può avvenire in seguito ad una mutazione cromosomica oppure per acquisizione di materiale genetico esterno derivante da popolazioni batteriche distinte. 

La mutazione cromosomica è una mutazione spontanea e casuale nel DNA che determina una modificazione del DNA del cromosoma batterico. In generale, le mutazioni cromosomiche sono eventi relativamente rari e, di norma, vengono regolarmente corrette dai meccanismi cellulari fisiologici. A meno che non risultino essere particolarmente vantaggiose per i microrganismi, queste mutazioni si fissano con difficoltà in una popolazione batterica. Alcune di queste mutazioni possono conferire il carattere della resistenza a un determinato antibiotico.  

I batteri mutanti resistenti, al contrario di quelli sensibili, potranno sopravvivere e moltiplicarsi in presenza dell’antibiotico  e trasmettere la resistenza alle cellule figlie  mediante trasmissione verticale. La resistenza per mutazione determina in genere la resistenza ad un solo antibiotico, ma talvolta può conferire resistenza anche a più antibiotici con caratteristiche simili.

 L'acquisizione di materiale genetico esterno è l'arma più potente, e anche la più temibile, dei batteri. Possono acquisire la resistenza agli antibiotici attraverso la trasmissione orizzontale del materiale genetico da un batterio all'altro. Questa resistenza acquisita è estremamente efficiente, poiché il materiale genetico può includere blocchi di geni 'prefabbricati' che conferiscono resistenza complessa o multiresistenza. La presenza di un singolo antibiotico può quindi determinare la selezione di batteri resistenti ad altri antibiotici. Il trasferimento orizzontale di geni di resistenza diffonde l'antibiotico-resistenza tra specie batteriche diverse, come i Gram-negativi. I principali veicoli di questo movimento genico sono plasmidi, trasposoni e integroni, che grazie alla loro mobilità possono persistere anche in assenza di pressione selettiva degli antibiotici, a differenza della resistenza cromosomica.

I plasmidi sono piccoli pezzi di DNA batterico circolare che possono essere facilmente trasferiti tra batteri e che possono portare al loro interno le informazioni necessarie per produrre degli enzimi in grado di conferire la resistenza ad alcuni antibiotici ma, non solo, anche resistenza ai disinfettanti, metalli pesanti ecc.

I trasposomi sono corte sequenze di DNA in grado di inserirsi nel genoma in determinati punti, spostandosi da un plasmide all’altro o tra plasmidi e cromosoma batterico o viceversa.

Gli integroni sono sequenze di DNA in grado di imprigionare piccoli elementi mobili chiamati “cassette genetiche” che vengono espresse in seguito all’integrazione nel cromosoma.

Tutti questi elementi genetici si trasmettono verticalmente alle cellule figlie durante la divisione cellulare, ma possono anche essere trasferiti orizzontalmente tra batteri della stessa specie o di specie diversa attraverso coniugazione, trasformazione e trasduzione. La coniugazione, ovvero il trasferimento di plasmidi da una cellula donatrice a una ricevente tramite contatto diretto, è il metodo principale e più efficace di diffusione della resistenza agli antibiotici. La trasformazione implica l'assunzione di DNA nudo dall'ambiente da parte della cellula batterica. La trasduzione è il trasferimento di materiale genetico attraverso un virus batterico o batteriofago.
È evidente quindi che la natura e la trasmissibilità del DNA siano fondamentali per la diffusione dei geni di resistenza nell'ambiente, anche tra specie batteriche non correlate a quelle originarie.