Meccanismi di resistenza

La scoperta, la commercializzazione e l'uso degli antibiotici hanno rivoluzionato la medicina a metà del secolo scorso, cambiando radicalmente il trattamento delle malattie infettive. Tuttavia, questo progresso è stato presto minacciato dall'enorme capacità di adattamento dei batteri, che consente loro di sviluppare o acquisire meccanismi per sopravvivere all'esposizione agli antibiotici.

L'inattivazione della molecola antibiotica da parte del batterio può avvenire attraverso diverse modalità, come alterazioni chimiche o distruzione dell'antibiotico prima che raggiunga la cellula batterica. I batteri producono enzimi specifici, secreti nell'ambiente circostante, che possono scindere o modificare le molecole di antibiotico prima che arrivino al batterio stesso. Un’altra strategia di successo è la produzione di enzimi che inattivano il farmaco aggiungendo porzioni chimiche specifiche o distruggendo la molecola, rendendola incapace di interagire con il bersaglio. Questi meccanismi di resistenza sono comuni sia nei batteri Gram-negativi che Gram-positivi.

Un esempio tipico è la resistenza ai β-lattamici, il primo meccanismo di resistenza descritto nello Staphylococcus aureus, che mostrò resistenza alla penicillina poco dopo la sua introduzione clinica. Questi ceppi producevano un enzima chiamato beta-lattamasi che 'apriva' l'anello della penicillina, rendendola inattiva. Per contrastare questa resistenza, sono stati sviluppati nuovi antibiotici beta-lattamici più protetti, come carbapenemi e cefalosporine. Tuttavia, negli ultimi anni, sono emersi batteri Gram-negativi capaci di produrre potenti enzimi come le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), in grado di inattivare non solo le penicilline ma anche le cefalosporine di terza e quarta generazione.

Un altro gruppo di beta-lattamasi sono le carbapenemasi, capaci di idrolizzare i carbapenemi, antibiotici di ultima generazione. Questi batteri produttori di carbapenemasi causano infezioni difficili da trattare. In Italia, la carbapenemasi più comune è prodotta da Klebsiella pneumoniae, chiamata KPC. Altri tipi di carbapenemasi comuni includono la NDM (New Delhi metallo beta-lattamasi), coinvolta in un'epidemia in Toscana e diffusa nei paesi extraeuropei, la VIM (Verona integron mediated metallo beta-lattamasi), una delle prime riconosciute in Italia, e OXA 48 (Oxacillinase 48), frequente in molti paesi europei.

Invece di distruggere gli antibiotici, alcuni enzimi batterici li rendono inoffensivi modificandone la struttura con l'aggiunta di gruppi chimici. Esempi tipici sono le fosfotransferasi e le acetilasi, che modificano gli antibiotici aminoglicosidi come la gentamicina e la streptomicina. I batteri possono anche impedire l'ingresso dell'antibiotico attraverso modifiche della permeabilità, cambiando le strutture superficiali (membrana cellulare ed esterna dei Gram-negativi), impedendo così la penetrazione dell'antibiotico. Un altro meccanismo è l'escrezione attiva dell'antibiotico: una volta penetrato, l'antibiotico viene catturato ed espulso dalla cellula batterica mediante pompe di efflusso (proteine di membrana che espellono attivamente le sostanze accumulate) prima che raggiunga il bersaglio. L'efflusso di antibiotici di solito si verifica insieme ad altri meccanismi, come la modifica dell'antibiotico o del bersaglio. Può succedere che l'antibiotico penetri nella cellula ma non trovi più il bersaglio. Questo è un meccanismo di resistenza abbastanza comune. Ad esempio, la resistenza all'eritromicina (macrolide) avviene per modifiche del ribosoma, che è un bersaglio per questo antibiotico. Un altro caso è la resistenza alla meticillina nello Staphylococcus aureus: i ceppi MRSA (methicillin resistant Staphylococcus aureus) producono una proteina modificata (PBP2a) non riconosciuta dall'antibiotico (es. oxacillina o altre penicilline), che quindi non riesce a inibire la moltiplicazione cellulare per overproduzione del target.