Antichi profagi e nuove resistenze: quando la difesa dai fagi riduce l’efficacia degli antibiotici

Un recente studio pubblicato su Nucleic Acids Research (https://academic.oup.com/nar/article/53/19/gkaf1041/8287591?login=false) ha messo in luce un aspetto poco esplorato dell’evoluzione batterica: il ruolo funzionale di sequenze di antichi fagi, oggi presenti come profagi criptici nei genomi batterici, nei meccanismi di difesa contro infezioni fagiche attuali.

Gli autori hanno dimostrato che, in Escherichia coli, una ricombinasi (PinQ) codificata da un profago criptico può attivare, in risposta all’infezione da fago T2, l’inversione di un segmento di DNA appartenente a un altro profago inattivo. Questa inversione porta alla produzione di una nuova proteina chimerica (StfE2) in grado di bloccare l’adsorbimento del fago sulla superficie batterica, impedendone l’ingresso nella cellula. Si tratta di un meccanismo di difesa anti-fago efficace, reversibile e regolato dallo stress infettivo. Questo sistema può essere interpretato come una forma di memoria immunologica batterica di tipo evolutivo, in cui sequenze fagiche acquisite in passato e oggi presenti come profagi criptici vengono riattivate in risposta a nuove infezioni, fornendo una protezione condizionata e reversibile.

Un elemento particolarmente interessante emerso dallo studio è che la proteina StfE2 interferisce con le porine di membrana OmpF e FadL, che non sono solo recettori per i fagi, ma anche canali fondamentali per l’ingresso di diversi antibiotici, tra cui β-lattamici e fluorochinoloni. Di conseguenza, i batteri che attivano questo sistema di difesa anti-fago mostrano anche una marcata riduzione dell’importazione di antibiotici e una maggiore sopravvivenza a concentrazioni elevate di farmaci.

Questi risultati non indicano l’emergere di una resistenza antibiotica “classica” basata su enzimi o mutazioni bersaglio, ma piuttosto una forma di tolleranza o resistenza funzionale legata alla ridotta permeabilità della membrana. Un meccanismo già noto in molti Enterobacterales clinicamente rilevanti, ma qui ricondotto a una pressione selettiva di tipo fagico.

Nel contesto dell’attuale crisi globale dell’antibiotico-resistenza e del crescente interesse per la fagoterapia come alternativa o complemento agli antibiotici, lo studio solleva quindi una riflessione importante. L’uso di fagi potrebbe, in alcuni contesti, selezionare batteri che, per difendersi dall’infezione fagica, modificano la propria superficie cellulare in modo tale da diventare anche meno sensibili agli antibiotici. In assenza di strategie mirate o fagi ingegnerizzati per aggirare questi meccanismi, tale selezione potrebbe risultare controproducente, soprattutto in batteri che basano la loro sopravvivenza clinica proprio sulla ridotta permeabilità di membrana.

Nel complesso, il lavoro evidenzia come le interazioni fago–batterio siano profondamente intrecciate con i meccanismi di risposta agli antibiotici e sottolinea la necessità di considerare gli effetti evolutivi a lungo termine nello sviluppo di nuove strategie anti-AMR. La fagoterapia rimane una prospettiva promettente, ma, come mostra questo studio, non può prescindere da una comprensione fine dei sistemi di difesa batterici e delle loro conseguenze collaterali.